バルプロ酸ナトリウムのTDMと高アンモニア血症：薬剤師が知るべき重要な臨床知識

🎯 効能・効果

1. 各種てんかん（小発作・焦点発作・精神運動発作ならびに混合発作）およびてんかんに伴う性格行動障害（不機嫌・易怒性等）の治療

特に以下のてんかん発作型に有効：

• 全般発作：強直間代発作、欠神発作、ミオクロニー発作
• 部分発作：単純部分発作、複雑部分発作、二次性全般化発作

2. 躁病および躁うつ病の躁状態の治療

気分安定薬として、急性躁病エピソードの治療および再発予防に使用

3. 片頭痛発作の発症抑制

予防的治療として使用（ただし、妊婦または妊娠している可能性のある女性は禁忌）

📋 効能・効果に関連する注意

片頭痛発作の発症抑制

• 片頭痛発作の急性期治療のみでは日常生活に支障をきたしている患者にのみ投与すること
• 発症抑制効果は、投与開始から通常2〜3週間で発現する

躁病および躁うつ病の躁状態

• 躁症状が改善した場合には、本剤の継続投与の要否について検討し、本剤を漫然と投与しないよう注意すること

🧬 作用機序

バルプロ酸ナトリウムは、複数の作用機序により抗てんかん作用および気分安定化作用を発揮します。

1. 主要な作用機序

• GABA濃度の上昇
  ・GABA分解酵素（GABA-T）の阻害
  ・GABA合成酵素（GAD）の活性化
  ・結果として脳内GABA濃度が上昇し、抑制性神経伝達が増強
• 電位依存性ナトリウムチャネルの阻害
  ・神経細胞の過剰な興奮を抑制
  ・反復発火を抑制
• T型カルシウムチャネルの阻害
  ・特に欠神発作に対する効果に関与

2. 薬物動態学的特徴

3. カルニチン代謝への影響

バルプロ酸は以下の機序でカルニチン欠乏を引き起こします：

1. カルニチンとの結合：バルプロイルカルニチンを形成し尿中排泄
2. カルニチン再吸収阻害：腎尿細管での再吸収を阻害
3. カルニチン生合成阻害：肝臓での生合成を抑制

4. 気分安定化作用の機序

• 細胞内情報伝達系への影響（イノシトール代謝、PKC活性）
• 遺伝子発現の調節（BDNF、BCL-2などの神経保護因子）
• グルタミン酸神経伝達の調節

💊 用法・用量

1. てんかんの場合

成人

• 通常1日量：400〜1200mg
• 開始用量：1日400〜600mg
• 維持用量：1日600〜1200mg
• 最大用量：1日2400mgまで増量可能
• 1日2〜3回に分けて経口投与

小児

• 通常1日量：15〜30mg/kg
• 開始用量：1日10〜15mg/kg
• 1日2〜3回に分けて経口投与

2. 躁病および躁うつ病の躁状態の場合

• 開始用量：1日400〜600mg
• 維持用量：1日600〜1200mg
• 最大用量：1日1800mgまで増量可能
• 1日2〜3回に分けて経口投与

3. 片頭痛発作の発症抑制の場合

• 通常用量：1日400〜800mg
• 1日2回に分けて経口投与

📋 用法・用量に関連する注意

1. 血中濃度モニタリング
   ・有効血中濃度：50〜100μg/mL（てんかん）
   ・採血：定常状態到達後のトラフ値
2. 徐放製剤の特徴
   ・デパケンR、セレニカR：1日1〜2回投与可能
   ・食後投与で吸収遅延するが、総吸収量は変化なし
3. 用量調整
   ・増量は1週間以上の間隔をあけて行う
   ・血中濃度、臨床効果、副作用を考慮

⚠️ 高齢者、腎機能障害、肝機能障害患者での用量

🚫 禁忌

1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2. 重篤な肝障害のある患者
   ［肝障害が増悪し、致死的になるおそれがある］
3. カルバペネム系抗生物質を投与中の患者
   ［併用により、バルプロ酸の血中濃度が低下し、てんかん発作が再発することがある］
4. 尿素サイクル異常症の患者
   ［重篤な高アンモニア血症があらわれることがある］

⚠️ 効能・効果別の禁忌

片頭痛発作の発症抑制の場合のみ

• 妊婦又は妊娠している可能性のある女性

🚨 併用禁忌薬

⚠️ 慎重投与

1. 肝機能障害又はその既往歴のある患者
   ［肝機能障害が増悪又は再発することがある］
2. 薬物過敏症の既往歴のある患者
3. 自殺企図の既往及び自殺念慮のある躁病及び躁うつ病の躁状態の患者
   ［症状が悪化するおそれがある］
4. 妊婦又は妊娠している可能性のある女性（片頭痛以外の適応）

📝 重要な基本的注意

1. 定期的検査の実施
   ・肝機能検査：投与開始1ヶ月以内は2週間に1回、その後は月1回
   ・血液検査：血小板数、白血球数、血中アンモニア値
   ・血中濃度測定：必要に応じて実施
2. 高アンモニア血症のモニタリング
   ・意識障害を伴う又は伴わない高アンモニア血症があらわれることがある
   ・定期的にアンモニア値を測定
   ・必要に応じて血中カルニチン値も測定
3. 催奇形性に関する注意
   ・妊娠可能な女性に対しては、催奇形性について十分に説明
   ・妊娠していないことを確認してから投与開始
   ・避妊について指導
4. 眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下
   ・自動車の運転等危険を伴う機械の操作に注意

⚠️ 肝機能障害に関する警告

重篤な肝障害（頻度不明）があらわれることがあるので、以下の点に注意：

• 投与開始1年以内（特に6ヶ月以内）に起こることが多い
• 患者の状態を十分観察
• 黄疸、意識障害等の症状があらわれた場合には、直ちに投与中止

📋 長期投与時の注意

⚠️ 重大な副作用

1. 肝機能障害、黄疸（頻度不明）
   脂肪肝を伴う重篤な肝機能障害、黄疸があらわれることがある
2. 高アンモニア血症を伴う意識障害（頻度不明）
   カルニチン欠乏が関与している場合があり、カルニチンの投与が有効なことがある
3. 血小板減少、汎血球減少、白血球減少、貧血（頻度不明）
   重篤な血小板減少（＜20,000/μL）、汎血球減少等があらわれることがある
4. 急性膵炎（頻度不明）
   激しい腹痛、発熱、嘔気、嘔吐等の症状があらわれたら疑う
5. 過敏症症候群（頻度不明）
   発疹、発熱、リンパ節腫脹、肝機能障害、白血球増加、好酸球増多等
6. 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）
7. 横紋筋融解症（頻度不明）
   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中・尿中ミオグロビン上昇
8. 間質性腎炎、ファンコニー症候群（頻度不明）

📊 その他の副作用

⚠️ 長期投与による副作用

• 体重増加：食欲亢進、代謝への影響
• 脱毛：可逆的、亜鉛補充が有効な場合あり
• 骨粗鬆症：ビタミンD欠乏、骨代謝への影響
• 多嚢胞性卵巣症候群：若年女性で注意
• カルニチン欠乏症：長期投与例でモニタリング推奨